導(dǎo)讀：
METex14跳突是NSCLC的罕見致癌驅(qū)動(dòng)突變之一，MET酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）憑借著出色的療效，為伴有MET基因突變的晚期NSCLC患者提供了新的治療選擇。近期，一項(xiàng)研究通過匹配調(diào)整間接比較（MAIC）分析對不同MET TKIs在治療攜帶METex14跳突的晚期NSCLC患者中的安全性進(jìn)行了全面比較。
《中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》特邀本研究的通訊作者廣東省人民醫(yī)院楊衿記教授，和第一作者李安娜教授接受訪談，就開展此MAIC研究的初衷和指導(dǎo)意義進(jìn)行分享，并深入剖析開展肺癌科研的價(jià)值與方向；同時(shí)邀請了江蘇省腫瘤醫(yī)院史美祺教授和上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院張偉教授進(jìn)行點(diǎn)評?，F(xiàn)整理采訪精粹，以饗讀者。
Q1
作為該研究的通訊作者，請您分享一下開展該研究的背景和選擇MAIC這種研究設(shè)計(jì)的考慮因素？
楊衿記 教授
目前，多款MET TKIs先后在國內(nèi)上市，豐富了METex14跳突晚期NSCLC患者的治療選擇。然而到目前為止，尚無研究對不同MET TKIs的療效和安全性進(jìn)行頭對頭的比較。通過對已發(fā)表的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行間接比較，可以用來評估和分析不同治療選擇間的差異，盡管此類間接對比方法不及隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）嚴(yán)謹(jǐn)，但依舊能夠?yàn)榕R床醫(yī)生、患者和家屬在選擇藥物時(shí)提供補(bǔ)充參考。MAIC作為一種間接比較方法，彌補(bǔ)了缺乏頭對頭比較數(shù)據(jù)的不足，對同類藥物的療效、生存預(yù)后、安全性等進(jìn)行全方位的比較[1]。也正因如此，盡管MAIC研究存在著一定的缺點(diǎn)，但此類開拓性研究仍然值得大家來學(xué)習(xí)與探索。
圖1.MAIC是適合不同MET TKI研究進(jìn)行間接比較的最佳選擇
李安娜 教授
MAIC又稱為匹配調(diào)整間接比較，是一種兩兩間接比較方法，通過調(diào)整基線特征的差異，可以更準(zhǔn)確地比較試驗(yàn)數(shù)據(jù)。MAIC方法在國際上受到廣泛關(guān)注，特別是在藥品的評審與評價(jià)中得到較多應(yīng)用，在許多其他靶點(diǎn)的藥物之間也經(jīng)常應(yīng)用MAIC進(jìn)行比較。
我們對參加VISION研究的亞洲患者的基線水平數(shù)據(jù)進(jìn)行了重新加權(quán)，使賽沃替尼、谷美替尼、卡馬替尼和伯瑞替尼的治療意向（ITT）人群以及卡馬替尼的亞洲入組患者的平均/中位基線特征相匹配（圖2）[2]。
圖2. VISION患者重新加權(quán)以及與賽沃替尼、谷美替尼、卡馬替尼和伯瑞替尼研究的配對、比較和總結(jié)，比較了治療相關(guān)不良事件（TRAEs）和治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAEs），包括特定的相關(guān)不良事件以及導(dǎo)致劑量減低、治療中斷、永久停藥或死亡的不良事件。
Q2
針對亞洲患者，MET TKIs的安全性研究有哪些特別需要關(guān)注的地方？您認(rèn)為本項(xiàng)研究結(jié)果是否符合預(yù)期或者臨床實(shí)踐觀察？對臨床有哪些啟示？
楊衿記 教授
亞洲人群在基因多態(tài)性上與其他地區(qū)存在差異，尤其是藥物基因組學(xué)的差異，會(huì)直接體現(xiàn)在藥物治療的療效與安全性。中國是人口大國，目前每年新發(fā)肺癌病例達(dá)到100萬以上。盡管METex14跳突的比例僅為2%，但對于這1萬~2萬的患者而言，這項(xiàng)研究結(jié)果非常及時(shí)，彌補(bǔ)了中國METex14跳突NSCLC臨床研究數(shù)據(jù)的不足。在這項(xiàng)研究中，我們對現(xiàn)有MET TKIs研究數(shù)據(jù)的梳理，對比不同治療藥物的療效與安全性差異，為循證醫(yī)學(xué)提供更充分的依據(jù)。
李安娜 教授
針對亞洲患者，MET TKIs的應(yīng)用需要特別關(guān)注以下幾個(gè)方面。首先是基因多態(tài)性差異，亞洲人群在基因多態(tài)性上可能存在與其他人群不同的特點(diǎn)，因此在研究中需要考慮這些基因變異對MET TKIs的代謝和耐受性的影響。其次是不良反應(yīng)的頻率和嚴(yán)重程度，亞洲患者對藥物的反應(yīng)可能會(huì)有所不同，因此需要重點(diǎn)關(guān)注在亞洲人群中的不良反應(yīng)發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度。METex14跳突晚期NSCLC患者通常比其他驅(qū)動(dòng)基因陽性患者年齡更大，MET TKIs的相對安全性是臨床醫(yī)生和患者重點(diǎn)考慮的重要因素之一。在這項(xiàng)研究中，在與大多數(shù)對照組匹配后，特泊替尼不良事件的發(fā)生率基本上沒有變化，其中一些甚至更低。這些分析證實(shí)特泊替尼安全性可控，并支持其作為亞洲晚期METex14跳突NSCLC患者的可靠選擇。
Q3
您認(rèn)為特泊替尼在安全性方面的表現(xiàn)如何？與其他MET TKIs相比，它有哪些優(yōu)勢?
楊衿記 教授
在多款MET TKIs可及的情況下，臨床醫(yī)生在治療METex14跳突NSCLC患者時(shí)擁有了更多的選擇。醫(yī)生在制定治療策略時(shí)，會(huì)認(rèn)真考量不同藥物的研究數(shù)據(jù)，除療效之外，安全性也是重要的參考指標(biāo)。目前尚無指南、共識對于METex14跳突NSCLC用藥選擇進(jìn)行明確的指導(dǎo)，該MAIC的數(shù)據(jù)為MET TKIs臨床用藥的效果和安全性提供了有力的補(bǔ)充，為臨床實(shí)踐和決策提供參考，對于NSCLC精準(zhǔn)化治療具有非常重要的意義。
李安娜 教授
特泊替尼用于治療METex14跳突NSCLC的數(shù)據(jù)來源于VISION研究，特泊替尼在該研究中表現(xiàn)出較好的耐受性和安全性，整體不良事件多為1-2級，3級以上治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率低（34.8%）。最常見的不良反應(yīng)為外周水腫，其中3級以上發(fā)生率為11.2%[2]。
表1. 特泊替尼TRAE和TEAE（VISION研究的重新加權(quán)數(shù)據(jù)）與賽沃替尼、谷美替尼、卡馬替尼和伯瑞替尼已公布數(shù)據(jù)的MAICs
此次研究中，與賽沃替尼、谷美替尼、卡馬替尼相比，特泊替尼的總體TRAEs和≥3 級TRAEs更低。特泊替尼導(dǎo)致劑量減低、治療中斷、停藥或死亡的TRAEs發(fā)生率較低。特泊替尼的外周水腫發(fā)生率遠(yuǎn)低于對比藥物。在有數(shù)據(jù)可供比較的情況下，特泊替尼的肝功能異常率更低（表1）[2]。
Q4
MAIC研究并非是傳統(tǒng)的臨床研究，您如何看待這種研究的價(jià)值？結(jié)合本次研究，您對奮斗在肺癌領(lǐng)域科研一線的中青年醫(yī)生有哪些建議和期許？
楊衿記 教授
對于奮斗在肺癌領(lǐng)域科研一線的中青年醫(yī)生，需要繼續(xù)保持對最新研究和臨床試驗(yàn)的關(guān)注。醫(yī)生是一個(gè)“活到老，學(xué)到老”的職業(yè)，除了要掌握臨床基本功之外，對所在領(lǐng)域的科學(xué)知識和治療進(jìn)展要保持渴望并不斷追求進(jìn)步。大量閱讀文獻(xiàn)，能夠幫助醫(yī)生吸取他人的經(jīng)驗(yàn)，更全面的掌握各種治療手段的療效與安全性，從而能夠更加有把握地將其應(yīng)用于患者身上，為患者提供更好的治療選擇和護(hù)理。在此基礎(chǔ)上，積累更多的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，青年醫(yī)生才能得到持續(xù)的進(jìn)步，并最終促進(jìn)學(xué)科領(lǐng)域的創(chuàng)新和發(fā)展。
李安娜 教授
盡管RCT是目前評價(jià)干預(yù)性措施療效比較的金標(biāo)準(zhǔn)，然而在臨床實(shí)踐中常因各種各樣的原因難以實(shí)施。在缺乏RCT直接比較證據(jù)的情況下，MAIC成為一種非常有價(jià)值的研究方法。通過匹配調(diào)整，MAIC可以幫助研究人員比較不同干預(yù)措施的效果，從而更好地了解干預(yù)措施之間的差異，為臨床實(shí)踐和決策提供更多信息。
專家觀點(diǎn)
Q1
此前2023 ESMO Asia發(fā)布了一項(xiàng)MET-TKI用于亞洲METex14跳突NSCLC患者的MAIC研究，您如何看待研究中不同MET-TKI的療效差異?
張偉 教授
METex14是NSCLC中罕見的致癌驅(qū)動(dòng)基因，以其作為靶點(diǎn)的多個(gè)TKI在臨床試驗(yàn)中均取得滿意的結(jié)果，并被指南推薦用于METex14跳突NSCLC的臨床實(shí)踐。這些TKI之間是否存在療效差異，是大家非常關(guān)心的話題，但由于METex14跳突NSCLC的發(fā)生率低，無法通過頭對頭的臨床試驗(yàn)來進(jìn)行驗(yàn)證。在此背景下，有研究開展了MAIC研究，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來橫向?qū)Ρ攘瞬煌琓KI在METex14跳突NSCLC患者中治療效果的差異[1,3-4]。
一項(xiàng)MAIC研究對比了特泊替尼與卡馬替尼在全球人群中的研究數(shù)據(jù)，經(jīng)過患者基線的匹配和調(diào)整，結(jié)果顯示特泊替尼一線治療METex14跳突NSCLC患者的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為22.1個(gè)月，卡馬替尼為12.1個(gè)月，兩者中位總生存期（mOS）分別為29.7個(gè)月和20.7個(gè)月。從這一數(shù)據(jù)來看，特泊替尼似乎與PFS和OS延長相關(guān)[3]。
另一項(xiàng)MAIC研究納入了特泊替尼與賽沃替尼、谷美替尼、卡馬替尼的臨床試驗(yàn)中亞洲患者數(shù)據(jù)，來比較4個(gè)TKI在METex14跳突NSCLC患者中治療效果的差異。從結(jié)果可以看到，特泊替尼與其他藥物在晚期一線或≥2L治療中的客觀緩解率（ORR）無臨床相關(guān)差異。而在晚期一線和≥2L的患者中特泊替尼的中位PFS和中位OS較賽沃替尼和谷美替尼更長，特泊替尼對比賽沃替尼，中位PFS分別為12.6個(gè)月和6.9個(gè)月，特泊替尼對比谷美替尼，中位PFS分別為22個(gè)月和11.8個(gè)月[4]。從這些數(shù)據(jù)來看，特泊替尼治療METex14跳突NSCLC患者具有良好療效，同時(shí)展現(xiàn)了其在亞洲患者中相較于其他MET-TKI具有更好的生存獲益趨勢。
Q2
以特泊替尼為代表的MET-TKI單藥治療已在METex14跳突NSCLC患者中證實(shí)耐受性良好。對于MET擴(kuò)增NSCLC患者使用MET-TKI聯(lián)合治療的安全性，請您分享下最新的研究進(jìn)展。
史美祺 教授
MET異常除METex14跳突外，還有MET擴(kuò)增和MET高表達(dá)。MET擴(kuò)增是EGFR突變NSCLC患者接受靶向治療后出現(xiàn)獲得性耐藥的主要原因之一，近年來有許多研究針對TKI聯(lián)合治療MET擴(kuò)增耐藥患者的研究，其中包括特泊替尼的聯(lián)合治療方案。INSIGHT和INSIGHT2兩項(xiàng)研究均是特泊替尼聯(lián)合EGFR-TKI治療MET擴(kuò)增NSCLC患者的臨床研究，其結(jié)果已陸續(xù)在國際會(huì)議上進(jìn)行了報(bào)道。
INSIGHT研究中，對比了特泊替尼聯(lián)合吉非替尼組相對于化療組用于一、二代EGFR-TKI耐藥后出現(xiàn)MET擴(kuò)增患者的療效，結(jié)果顯示特泊替尼聯(lián)合吉非替尼顯著改善了患者的客觀緩解率（ORR）（66.7% vs. 42.9%）、中位PFS（16.6個(gè)月 vs. 4.2個(gè)月）和中位OS（37.3個(gè)月 vs. 13.1個(gè)月）[5]。INSIGHT 2研究則是應(yīng)用特泊替尼單藥或聯(lián)合奧希替尼治療經(jīng)奧西替尼治療進(jìn)展后出現(xiàn)MET擴(kuò)增的NSCLC患者。研究結(jié)果顯示，接受特泊替尼聯(lián)合奧希替尼治療療效突出，在組織活檢（TBx）FISH陽性和液體活檢（LBx） NGS陽性患者中均展現(xiàn)出ORR和生存獲益。盡管這些研究樣本量較小，但縱觀MET-TKI聯(lián)合EGFR-TKI的臨床研究，均顯示出較單藥更出色的療效。
從安全性考量，INSIGHT和INSIGHT 2兩項(xiàng)研究已表明雙靶聯(lián)合治療安全性良好。在2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上，報(bào)道了一項(xiàng)合并分析特泊替尼與EGFR-TKIs聯(lián)合用藥的安全性的研究，結(jié)果表明對于既往經(jīng)EGFR TKIs治療后疾病進(jìn)展的EGFRm MET擴(kuò)增NSCLC患者，特泊替尼聯(lián)合EGFR TKIs治療耐受性良好。其結(jié)果顯示，在INSIGHT 2研究中，導(dǎo)致劑量減少的不良反應(yīng)發(fā)生率僅20%，常見的不良反應(yīng)為外周水腫、食欲下降、甲溝炎、腹瀉等，主要為1-2級不良反應(yīng)，與EGFR TKIs有一定的相關(guān)性，較少患者因TRAEs停藥[6]。該結(jié)果提示雙靶聯(lián)合治療整體安全性良好，為EGFR-TKIs耐藥后MET擴(kuò)增的NSCLC患者提供一種可耐受的治療選擇。
Q3
結(jié)合您的臨床診療實(shí)踐，請您談?wù)勀壳翱杉暗膸卓罡哌x擇性MET TKIs在安全性方面表現(xiàn)如何？
張偉 教授
從安全性數(shù)據(jù)來看，幾個(gè)MET-TKI的不良反應(yīng)較為相似，外周水腫、腹瀉等都是常見的不良反應(yīng)。然而MET-TKI單藥治療為患者帶來的毒副反應(yīng)并不明顯，多數(shù)是1~2級的不良副反應(yīng)，整體耐受性良好。
對于EGFR耐藥后出現(xiàn)MET擴(kuò)增的NSCLC患者，MET抑制劑聯(lián)合EGFR-TKI已成為有潛力的治療方案。從現(xiàn)有臨床研究數(shù)據(jù)來看，特泊替尼聯(lián)合EGFR-TKI引起的三級以上不良反應(yīng)不超過30%[7]，主要的毒副反應(yīng)是腹瀉、外周水腫、甲溝炎等，大部分的不良反應(yīng)在臨床中都可以通過相應(yīng)的干預(yù)手段實(shí)現(xiàn)緩解。因此從安全性來看，NSCLC患者應(yīng)用特泊替尼的耐受性較好。
史美祺 教授
在臨床應(yīng)用中，MET TKIs的確為患者帶來獲益，但同時(shí)其水腫、腹瀉等不良反應(yīng)也為臨床管理帶來一定難度，很多患者在減量或斷斷續(xù)續(xù)停藥的情況下使得治療得以延續(xù)下去。隨著時(shí)間的推移，相繼有新的MET TKIs上市，安全性也在不斷提高，令醫(yī)生和患者對MET TKIs有了改觀。
特泊替尼在臨床應(yīng)用中，其療效與安全性得到大家的肯定。在常見的不良反應(yīng)中，外周水腫在處理時(shí)相對復(fù)雜，其他的不良反應(yīng)如口腔潰瘍等相對更容易處理，總體而言的可控可管理的。尤其對于MET擴(kuò)增NSCLC患者，特泊替尼聯(lián)合EGFR TKI為患者提供了去化療的后線治療方案，相對于化療的不良反應(yīng)，患者更耐受并且接受聯(lián)合靶向治療的方案，也因此受到患者的歡迎。但整體而言，幾種MET-TKIs在國內(nèi)上市時(shí)間較短，尚未積累充足的臨床使用經(jīng)驗(yàn)，更多的醫(yī)生需要從臨床研究的數(shù)據(jù)獲得療效與安全性的相關(guān)信息，特泊替尼的臨床研究數(shù)據(jù)給了醫(yī)生充分的信心。
我們的一例84歲的患者在使用多種靶向藥物后，最終選擇特泊替尼，療效持續(xù)有效但水腫問題仍存。針對水腫，我們嘗試了多種方法脫水利尿及使用貝伐珠單抗，雖能短暫緩解，但維持時(shí)間不長。近期改用口服抗血管靶向藥物安羅替尼，患者反饋水腫明顯好轉(zhuǎn)。我們推測網(wǎng)上配資炒股公司，外周水腫可能與毛細(xì)血管通透性增加有關(guān)，抗血管藥物可能通過降低血管通透性來解決問題。但由于病例數(shù)量有限，用藥劑量和間隔時(shí)間仍在探索中。在此分享這些臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，供大家參考。
文章為作者獨(dú)立觀點(diǎn)，不代表炒股配資公司觀點(diǎn)
