目前，對于EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者，在接受奧希替尼一線治療時，如果出現(xiàn)因MET擴增而導(dǎo)致的耐藥性，那么患者的治療選擇會變得相對有限，因此，對能夠克服MET擴增導(dǎo)致靶向治療耐藥的探索一直是研究的熱點。
2024年8月2日，廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授作為第一作者并與韓國首爾大學(xué)Tae Min Kim教授作為共同通訊作者在權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（Lancet Oncology，IF=41.6）雜志在線發(fā)表題為“Tepotinib plus osimertinib in patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer with MET amplification following progression on first-line osimertinib (INSIGHT 2): a multicentre, open-label, phase 2 trial”的研究論文。該研究提示，對于存在MET擴增并對靶向治療耐藥的EGFR突變NSCLC患者，高選擇性MET抑制劑特泊替尼聯(lián)合奧希替尼表現(xiàn)出良好的療效和可接受的安全性，這種口服靶向治療方案具有替代化療的潛力，值得進一步研究。
研究背景
在EGFR突變的NSCLC患者中，MET擴增是對EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)耐藥的最常見的次要驅(qū)動因素。在EGFR TKIs耐藥的EGFR突變NSCLC中，MET擴增的報道發(fā)生率各不相同，根據(jù)檢測方法和定義的不同，估計在10%到66%之間。與前幾代EGFR-TKIs相比，MET擴增在奧希替尼治療中相對更為常見。在EGFR-TKI治療后，臨床實踐指南建議檢測耐藥機制，以指導(dǎo)后續(xù)治療。目前為止，EGFR TKI失敗后的治療仍然是鉑基化療。而同時抑制MET和EGFR可能為哪些在EGFR-TKIs治療后出現(xiàn)MET擴增的EGFR突變NSCLC患者提供治療優(yōu)勢。
特泊替尼（Tepotinib）作為一種高選擇性口服MET酪氨酸激酶抑制劑（MET-TKI），其被批準(zhǔn)用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性MET外顯子14（METex14）跳躍突變的NSCLC，并被推薦作為具有高水平de-novo MET擴增的NSCLC的治療選擇。由于其高選擇性，特泊替尼顯示出低脫靶毒性風(fēng)險，可與EGFR TKIs聯(lián)合使用臨床前和臨床研究均支持特泊替尼聯(lián)合EGFR TKIs治療EGFR突變、Met擴增的NSCLC。
研究簡介
INSIGHT 2試驗是一項開放標(biāo)簽、II期、全球多中心臨床試驗，納入了128例經(jīng)FISH檢測或二代測序存在MET擴增的、晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變NSCLC患者并接受奧希替尼聯(lián)合特泊替尼聯(lián)合治療，聯(lián)合用藥方案為口服500 mg特泊替尼+80 mg奧希替尼，每日一次。
主要研究終點為客觀緩解率（ORR），在經(jīng)FISH檢測確認MET擴增、接受聯(lián)合治療且隨訪至少9個月（中位隨訪時間12.7個月）的98例患者中進行評估，確認的ORR為50.0%（95% CI 39.7–60.3），均為部分緩解，沒有患者達到完全緩解，中位緩解持續(xù)時間為8.5個月（95% CI 6.1~NE），77例患者（79%）觀察到不同程度的腫瘤縮小，13例患者（13%）疾病穩(wěn)定至少6周；
不同MET擴增特點亞組的ORR基本保持一致。其中，MET基因拷貝數(shù)≥10的患者和MET/CEP7比值≥2的患者ORR高于平均水平，分別為56.6%和56.3%。
生存獲益方面，截至數(shù)據(jù)統(tǒng)計，中位無進展生存（PFS）期為5.6個月，治療6個月和9個月時的PFS率分別為48%和30%；中位總生存（OS）期為17.8個月，治療6個月和9個月時的OS率分別為81%和71%。
安全性方面，在全部128例接受聯(lián)合治療患者中，最常見的與治療相關(guān)的3級或更嚴重的不良事件是外周水腫（5%）、食欲下降（4%）、心電圖QT間期延長（4%）和肺炎（3%）。16例（13%）患者報告了嚴重的治療相關(guān)不良事件。研究者評估了4例（3%）患者的死亡可能與任一試驗藥物相關(guān)，原因包括肺炎（2%）、血小板計數(shù)減少（1%）、呼吸衰竭（1%）和呼吸困難（1%）。綜合來看，特泊替尼和奧希替尼的口服聯(lián)合方案顯示出可控的安全性。
研究意義
INSIGHT 2試驗是首個全面報告在第三代EGFR-TKI奧希替尼一線治療失敗后、MET擴增驅(qū)動的耐藥性NSCLC患者中，MET-TKI特泊替尼與奧希替尼聯(lián)合使用的II期試驗。研究結(jié)果顯示，該聯(lián)合療法在這類患者中展現(xiàn)了顯著的抗腫瘤活性，且安全性良好。
這一發(fā)現(xiàn)為EGFR突變型NSCLC伴MET擴增且對奧希替尼產(chǎn)生耐藥性的患者提供了一種潛在的、非化療的口服靶向治療選擇。同時為后續(xù)更大規(guī)模、隨機對照的III期臨床試驗提供了重要依據(jù)。未來的研究應(yīng)進一步驗證這一聯(lián)合療法的長期療效和安全性股票杠桿平臺開戶，并探索其在不同患者亞群中的表現(xiàn)，以期為更多患者帶來治療獲益。
文章為作者獨立觀點，不代表炒股配資公司觀點
